想象你先画出一件复杂纸艺的成品，再让人反推出该怎么折。RNA设计也有类似难题：研究者先指定一种结构，再寻找一条能够自行折成该结构的碱基序列。普通RNA二级结构像一排互不交叉的拉链；RNA伪结（RNA pseudoknot）却会让一个环与远处的碱基再次配对，在线条图上出现交叉，因此尤其难设计。
2026年8月发表于《Science》的研究《De novo design of RNA pseudoknots with deep learning》，尝试用深度学习反向完成这件事。同期评论《The knotty problem of RNA structure prediction》也把RNA结构难题摆上台面。不过，两者不能混为一谈：这项研究的核心任务是设计序列，不是单纯预测一条现有RNA会长成什么样。
先定结构，再寻找序列
这项工作的思路，是绕开完整三维结构预测的瓶颈，先把目标放在二级结构上。二级结构描述哪些碱基彼此配对；三级结构则是整条RNA最终形成的精细三维形状。研究者给出想要的伪结结构，再让生成式AI寻找可能折成它的序列。
据《Science》论文摘要及PubMed收录信息，研究围绕Eterna竞赛中的57种RNA伪结展开。Eterna是由人类参与者设计RNA序列的竞赛环境。AI在多数盲测题上达到了经验丰富的人类设计者的水平。这里的“盲测”意味着设计者事先不知道实验答案，更能检验方法是否真正学会了设计，而非记住已有案例。
模型使用RNet基础模型筛选或指导设计。RNet从既有的化学测绘数据中学习，主要判断RNA的二级结构，而不是先还原完整三维形状。说白了，它先检查“哪些位置应该扣在一起”，再据此寻找合适的序列。
五万条序列，怎样验收？
据《Science》论文全文的PMC版本，实验测试了约5万条序列。AI方法和Eterna人类参与者都解决了57个目标中的95%以上。这说明，在这组题目上，AI已经能进入资深人类设计者所在的水平区间；但现有数字并不证明它全面超过人类。
研究者还设置了两组各20个新目标，用来检验方法面对陌生结构时是否仍然有效。两类设计者都让其中19个目标的OpenKnot分数超过90；较长一组的RNA最长达到240个核苷酸。OpenKnot是评估目标伪结是否实现的评分指标，分数越高，设计结果与目标结构越吻合。
结构验收不只依赖计算评分。研究使用SHAPE化学测绘——逐个探测RNA碱基附近是否灵活的方法——以及补偿突变实验来检查预期配对。研究者还用冷冻电镜（cryo-EM）直接重建三个设计的三维形状。三个设计都形成了目标要求的七段茎结构，碱基配对F1分数分别为0.89、0.95和0.95。F1分数综合衡量预测配对的准确与完整程度，越接近1越好。
真正有意思的是三维结果
冷冻电镜看到的折叠与已有RNA结构以及AlphaFold 3的预测都不相同。更值得注意的是，实验还观察到设计阶段没有明确建模的非典型碱基配对、碱基三联体和三级相互作用。
这给出一个很有启发性的可能性：研究者或许不必先精确算出全部三维细节。只要把复杂的二级结构安排好，RNA自身的物理折叠就可能进一步形成更丰富的三级结构。若这一思路能推广，AI分子设计便可以从“先彻底看懂成品”转向“先安排关键连接，再让分子完成余下部分”。
局限与未知
- 论文标题使用“de novo”，这里指从给定结构反向寻找序列，而非在天然RNA上小修小补；现有材料不足以证明它在所有严格定义和应用范围内都实现了“从零设计”。
- 冷冻电镜只检验了三个设计。它们提供了重要的三维证据，但不能单独代表所有目标和序列。
- 现有材料没有独立复现，也没有支持“首次实现”之类的优先权判断。更稳妥的结论是：这项《Science》研究表明，深度学习已经能设计高难度RNA伪结，并在给定测试中达到资深人类设计者的水平。